ФРАКСИПАРИН 9500МЕ/МЛ. 0,6МЛ. №10 Р-Р Д/П/К ШПРИЦ

Торговое название:

Фраксипарин(Fraxiparine®)

Действующее вещество:

Надропарин кальция*(Nadroparin calcium*)

Заводской штрих-код:

4640017590581

Номер регистрационного удостоверения:

П N015872/01(06/18/2009 00:00:00)

Фармакотерапевтическая группа

0020 Антикоагулянты

Код АТХ:

B01AB06 Надропарин

ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ!

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C (не замораживать)

Срок годности

3 года

Описание лекарственной формы

Прозрачный, слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе биологической активности, т.е. изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Абсорбция. После п/к введения максимальная анти-Ха-активность (С_max) достигается приблизительно через 3–5 ч. Биодоступность практически полная (около 98%).

После в/в введения максимальная анти-Ха-активность достигается менее чем через 10 мин, и T_1/2 составляет около 2 ч.

Выведение. T_1/2 после п/к введения составляет около 3,5 ч. Однако анти-Ха-активность сохраняется в течение минимум 18 ч после введения надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина может замедляться (см. ниже Почечная недостаточность»). Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Почечная недостаточность. В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина и Cl креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 36–43 мл/мин) AUC и T_1/2 были увеличены на 52 и 39% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10–20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены до 95 и 112% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были увеличены на 62 и 65% соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс надропарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Фармакодинамика

Механизм действия. Надропарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 Да.

Надропарин проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (AT III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xa, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботическое действие надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Ха по сравнению с активностью в отношении фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина.

Применение для профилактики в I триместре беременности. Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения Фраксипарина в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики во II и III триместрах беременности. При применении надропарина в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Однако для оценки влияния надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять Фраксипарин в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина в грудное молоко, хотя всасывание надропарина у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность. Данные клинических исследований о влиянии надропарина на фертильность отсутствуют.

Побочные действия

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000). Перечень нежелательных побочных явлений представлен в таблице 6.

Таблица 6

¹Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

²В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

³Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например у пациентов с ХПН.

Передозировка

Симптомы: основным клиническим признаком передозировки при подкожном или в/в введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу Фраксипарина.

Лечение: назначение протамина сульфата необходимо рассматривать только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина сохраняется. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Лекарственное взаимодействие

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска. При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина не рекомендуется пациентам, использующим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания и другие салицилаты;

- НПВП и ГКС для системного применения;

- антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, т.к. салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

При необходимости совместного применения надропарина с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Совместное применение надропарина с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене надропарина пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина до стабилизации МНО до требуемого значения.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск развития кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Особые указания

ГИТ

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития ГИТ, в течение всего курса лечения Фраксипарином необходимо контролировать уровень тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях ГИТ, в т.ч. тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:

- при тромбоцитопении;

- при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с нормальными показателями);

- при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;

- при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта;

- при ДВС-синдроме.

В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг уровня тромбоцитов. Применение надропарина при этом следует прекратить.

Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днями лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21 дня лечения.

При наличии ГИТ в анамнезе (на фоне обычных или низкомолекулярных гепаринов) лечение Фраксипарином может быть назначено при необходимости. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и как минимум ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение Фраксипарина следует немедленно прекратить.

Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого НМГ. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата (см. «Противопоказания»).

Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике ГИТ.

Следует проявлять осторожность при назначении Фраксипарина в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском кровотечения:

- печеночная недостаточность;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- история язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить;

- хориоретинальные сосудистые заболевания;

- послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;

- пожилой возраст;

- пациенты с массой тела менее 40 кг.

Лабораторный мониторинг

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска развития ГИТ. Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом.

После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 мес): при применении надропарина с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, т.к. заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет  0,1% и даже >1%. Определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:

- до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;

- 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);

- 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.

При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 мес: при применении надропарина с целью лечения или профилактики регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:

- при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ за последние 6 мес — ввиду заболеваемости ГИТ >0,1 и даже >1%;

- при наличии сопутствующих заболеваний — ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (<0,1%), определение концентрации тромбоцитов необходимо проводить:

- до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала терапии;

- при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная тромбоэмболия или ВТЭ, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.

Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении содержания тромбоцитов до уровня <150000/мм³ (150·10⁹/л) или на 30–50% по сравнению с исходным значением.

При легкой почечной недостаточности (Cl креатинина ≥50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу надропарина.

Любое значительное снижение уровня тромбоцитов (на 30–50% от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения уровня тромбоцитов необходимо:

1) немедленно оценить динамику тромбоцитопении;

2) прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение уровня тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении;

3) провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина K (АВК) последние следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, т.к. в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина АВК

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ПВ по Квику и МНО) для контроля за действием АВК.

Так как полное действие АВК проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Так как надропарин в основном выводится почками, то это приводит к уменьшению экскреции надропарина у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Фармакокинетика», Почечная недостаточность). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск развития кровотечения и требуется бóльшая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск развития кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. «Способ применения и дозы»).

Пожилой возраст. Перед началом лечения Фраксипарином необходимо оценить функцию почек (см. «Противопоказания»).

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или риском повышения содержания калия в крови, например у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, метаболическим ацидозом или принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВП).

Риск развития гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после использования надропарина, приводящих к неврологическим расстройствам, в т.ч. длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

- у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;

- у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная, или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 ч между введением Фраксипарина в профилактичеcких дозах или 24 ч в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов.

При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении ВТЭ, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и биологическое наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура или инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины — производного латекса, что может явиться причиной аллергической реакции.

Пациенты с механическими клапанными протезами (включая беременных женщин)

Применение надропарина кальция для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В связи с невозможностью оценить эффективность и безопасность, применение препарата Фраксипарин для снижения риска тромбозов и эмболий у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца не рекомендуется.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбозов и эмболий. Имеющийся ограниченный опыт применения надропарина кальция не позволяет рекомендовать применение препарата Фраксипарин для снижения риска тромбозов и эмболий у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца.

Низкая масса тела

Перед началом лечения Фраксипарином необходимо оценить функцию почек (см. «Почечная недостаточность»).

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением существует повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Безопасность и эффективность профилактических доз Фраксипарина не полностью оценены у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²), и рекомендации по подбору дозы отсутствуют. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений.

Дети

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения Фраксипарина у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение Фраксипарина детям и подросткам не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспотртными средствами и механизмами. Нет данных о влиянии Фраксипарина на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 9500 МЕ анти-Ха/мл. По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1 мл препарата в однодозовом стеклянном шприце с защитным корпусом, наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой колпачком.

По 2 шприца упаковывают в прозрачный блистер из ПВХ/ПЭ-пленки. По 1 или 5 бл. (по 2 или 10 шприцев) помещают в картонную пачку.

Условия отпуска

По рецепту.

МКБ

I20.0 Нестабильная стенокардия
I21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненный
I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
Z49.1 Экстракорпоральный диализ

Товары фарм. рынка

0010 Лекарственные средства