ВАРФАРИН 2,5МГ. №100 ТАБ. /ОЗОН/

Таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской с двух сторон и риской с одной стороны.

Состав на 1 таблетку:

Активное вещество:

Варфарина натрия клатрат (варфарина натрия и изопропанола клатрат) в пересчете на варфарин натрия 2,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат (сахар молочный) — 75,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 15,27 мг, кросповидон — 1,0 мг, повидон (поливинилпирролидон) — 3,5 мг, крахмал прежелатинизированный — 2,0 мг, магния стеарат — 0,50 мг.

Абсорбция — быстрая. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее количественно. Биодоступность — более 90%. Время достижения максимальной концентрации (ТС_max) — 3–9 ч. Связь с белками плазмы — 97–99%. Объем распределения около 0,1 л/кг. Проникает через плаценту, но не в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.

S-энантиомер метаболизируется изоферментом CYP2C9, а R-энантиомер — изоферментами CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем R‑энантиомер, однако период полувыведения (Т_1/2) последнего длиннее. Пациенты с полиморфизмом изофермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и выводятся почками. Средний T_1/2 — 20–60 ч, для R-энантиомера — 37–89 ч, для S-энантиомера — 21–43 ч.

Варфарин (4-гидроксикумарин) — антикоагулянт непрямого действия, который предотвращает витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X, протеинов С и S за счет дозозависимого ингибирования С1-субъединицы витамин К‑эпоксидредуктазы, в результате чего снижается продукция витамин К1-эпоксида. S‑изомер варфарина по активности примерно в 5 раз превосходит R-изомер. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30–50% и снижает их биологическую активность. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней.

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия) на 6–12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Варфарин выводится с грудным молоком в не измеряемых количествах и не влияет на свертывающую активность вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время лактации.

Частота: очень часто — более 1/10, часто — более 1/100 и менее 1/10, нечасто — более 1/1000 и менее 1/100, редко — более 1/10000 и менее 1/1000.

Очень часто: повышенная кровоточивость.

Часто: повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Нечасто: анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Редко: эозинофилия, повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулит, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз, ладонно-подошвенный синдром.

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке:

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20–60 часов.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых лекарственных средств без консультации с лечащим врачом.

При одновременном применении варфарина и других лекарственных средств, влияющих на свертывание крови (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных препаратов (за исключением низких доз ингибиторов ЦОГ-2)), пенициллинов в высоких дозах, повышается риск развития кровотечений.

Следует избегать сочетанного приема варфарина с мощными ингибиторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. циметидином и хлорамфениколом) — повышение риска развития кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином.

Антикоагулянтный эффект варфарина усиливают: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, интерферон альфа, интерферон бета, амитриптилин, безафибрат, вакцина для профилактики гриппа, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, ко-тримоксазол, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. для местного и наружного применения), мужские половые гормоны (анаболические и/или андрогенные, в т.ч. тестостерон), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1–2 нед постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, ретинол, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, тамоксифен, тегафур, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Некоторые лекарственные растения также могут, как усиливать эффект варфарина, например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza), так и снижать, например, женьшень (Panax ginseng), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Не следует одновременно принимать варфарин и препараты зверобоя продырявленного, поскольку эффект индуцирующего действия варфарина на цитохром Р450 может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует определить МНО и прекратить прием. Контроль МНО должен быть тщательным, т.к. его значение может повыситься при отмене препаратов зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.

Действие варфарина может усиливать хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать гипогликемическое действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными средствами: азатиоприном, аминоглутетимидом, аскорбиновой кислотой, барбитуратами, вальпроевой кислотой, менадиона натрия бисульфитом, глутетимидом, гризеофульвином диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, убидекареноном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания крови, что снижает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2–3 нед. от начала терапии.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; снижение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, усиливает действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, белокочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема рекомендованной дозы препарата.

Целевое значение МНО для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца — 2,5–3; для других показаний — 2–3.

Пациенты с алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

При таких состояниях, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, действие варфарина может усиливаться. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае хронической почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается концентрация свободной фракции варфарина в плазме, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной хронической почечной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должен проводиться тщательный контроль МНО.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве анальгезирующих лекарственных средств рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или наркотические анальгетики.

За 1 год лечения кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепное, ретроперитонеальное), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска внутричерепного кровоизлияния — неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого значения. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого значения, значит, существуют другие факторы риска, которые должны быть исследованы.

Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. Позже поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает дефицит белка С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром — редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклерозом. Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

При применении варфарина могут возникать реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Факторы риска развития серьезных кровотечений: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, инсульты и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, полиморфизм гена изофермента CYP2C9.

Пациенты с мутацией гена изофермента CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

В случае необходимости достижения быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5–7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение МНО не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью белка С или S сначала следует ввести гепарин.

Начальная нагрузочная доза не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5–7 дней.

В случае редкой индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо 5–20 нагрузочных доз варфарина.

Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, например, одновременный прием других лекарственных средств, неадекватный рацион питания, лабораторные ошибки.

Лечение пожилых должно проводиться с осторожностью, т.к. синтез факторов свертывания крови и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего действие варфарина может усиливаться.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой

Воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой не оказывает.

Таблетки по 2,5 мг.

По 10, 50 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток помещают в контейнер полимерный для лекарственных средств.

Один контейнер или 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.